Uno dei più straordinari esempi di persistenza urbanistica della città. L'originale forma della piazza ricalca infatti con estrema fedeltà il perimetro dell'antico stadio di Domiziano fatto costruire nell'86 d.C. per svolgervi gare di atletica.
I resti di tale antico complesso giacciono a 5-6 metri al di sotto dell'attuale piano stradale e sono ancora visibili sotto un palazzo moderno in Piazza di Tor Sanguigna e nei sotterranei della chiesa di Sant'Agnese in Agone. Il nome attuale della piazza deriva, per corruzione linguistica, proprio del termine Agones, che in latino significa appunto "giochi".
La chiesa di Sant'Agnese in Agone sorge sul luogo in cui, secondo la tradizione, la dodicenne Agnese fu martirizzata, alla fine del III secolo durante le violente persecuzioni dell'imperatore Diocleziano. La santa, esposta nuda al ludibrio dei pagani, ebbe il corpo miracolosamente ricoperto dai suoi stessi capelli, allungatisi all'improvviso.
Il carattere e la fisionomia dell'attuale piazza venne impresso nel XVII secolo allorché la nobile famiglia dei Pamphili, che aveva fissato la propria residenza nella zona, si affidò ai più grandi architetti dell'epoca per monumentalizzare l'area e renderla uno dei più scenografici spazi esistenti nella città.
Uno degli spettacoli più divertenti era il cosiddetto "lago" che si svolgeva in piazza durante i mesi più caldi.
La bocca del mostro marino che si contorce tra i flutti, unico punto di scarico delle acque della Fontana dei Fiumi, veniva chiusa, provocando così l'allagamento della piazza.
Le carrozze che si dirigevano a Palazzo Pamphilj assumevano le fogge più bizzarre, sempre comunque in relazione con l'acqua.
Al passaggio esse venivano ammirate dal popolo che approfittava del lago per rinfrescarsi un pò. L'usanza venne interrotta a fine Ottocento per motivi igienici.